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README.md

Narcolepsy Type 1 — QSP Model

질환 분류: 신경계 / 수면장애 (Neurological / Sleep Disorder)
디렉토리: narcolepsy/
약어: narc

병태생리 개요 (Pathophysiology)

나르콜렙시 1형(NT1)은 시상하부 외측의 오렉신(히포크레틴) 신경세포가 자가면역 기전으로 선택적으로 파괴되어 발생하는 만성 신경계 질환입니다. 정상인에서 약 70,000개 존재하는 오렉신 신경세포가 NT1 환자에서는 85–95% 소실되며, 뇌척수액 히포크레틴-1(OXA) 농도가 110 pg/mL 미만으로 떨어집니다.

핵심 병리 경로

경로 세부 기전
자가면역 병인 HLA-DQB1*06:02 감수성 유전자 + H1N1 인플루엔자/Pandemrix 백신 분자 모방 → CD4+/CD8+ T세포·NK세포가 오렉신 신경세포 파괴
오렉신 수용체 시스템 OXA(OX1R≫OX2R), OXB(OX2R≥OX1R) → Gq/Gi 이중 신호 → 각성 아민계 활성화
각성 시스템 붕괴 LC(NE)·TMN(히스타민)·VTA(DA)·DRN(5-HT)·기저전뇌(ACh) 활성 불안정
플립-플롭 스위치 불안정 오렉신 결핍 → VLPO–각성계 상호억제 균형 파괴 → 각성/수면 상태 전환 빈번
카탈렉시 편도체 감정 자극 → REM 근긴장소실 회로(SubC 글루타메이트계) 불수의 활성화
대사 합병증 오렉신 결핍 → 렙틴 저항성·에너지 균형 이상 → 비만·T2DM 위험 증가

모델 파일 구성 (Model Files)

파일 설명
narc_qsp_model.dot Graphviz 기계론적 지도 (소스)
narc_qsp_model.svg 벡터 그래픽 (확대 가능)
narc_qsp_model.png 래스터 이미지 (150 dpi)
narc_mrgsolve_model.R mrgsolve ODE QSP 모델
narc_shiny_app.R Shiny 인터랙티브 대시보드
narc_references.md 참고문헌 (35+ PubMed 인용)

기계론적 지도 (Mechanistic Map)

Narcolepsy QSP Map

클러스터 구성 (12개 서브그래프)

  1. 자가면역 병인 — HLA-DQB1*06:02, T세포, 분자 모방, 자가항체
  2. 시상하부 오렉신 신경세포 — HCRT 유전자, OXA/OXB, 신경세포 소실
  3. 오렉신 수용체 시스템 — OX1R, OX2R, Gq/Gi 신호전달
  4. 각성 모노아민 시스템 — LC, TMN, VTA, DRN, 기저전뇌
  5. 수면 촉진 시스템 — VLPO, 아데노신, 일주기 리듬(SCN)
  6. REM 수면 조절 및 카탈렉시 — PPT/LDT, SubC, 편도체
  7. 임상 증상 4징 — EDS, 카탈렉시, 입면 환각, 수면 마비
  8. 약물 PK 구획 — 소디움 옥시베이트, 모다피닐, 피톨리산트, 솔리암페톨
  9. 약리 표적 및 효과 — GABA-B, DAT/NET, H3R, SERT, OX2R
  10. 바이오마커 및 엔드포인트 — CSF OXA, MSLT, PSG, ESS
  11. 플립-플롭 스위치 — 각성/수면 이중안정 상태, NT1 불안정성
  12. 대사 합병증 — 비만, T2DM, 우울/불안, ADHD 유사 증상

mrgsolve ODE 모델 (Pharmacological Model)

구획 (23개)

구획 변수명 설명
소디움 옥시베이트 PK GUT_OXY, CENT_OXY, PERI_OXY 3구획 모델, t½ ≈ 30–60분
모다피닐 PK GUT_MOD, CENT_MOD 2구획, t½ ≈ 15시간
피톨리산트 PK GUT_PIT, CENT_PIT 2구획, t½ ≈ 10–12시간
솔리암페톨 PK GUT_SOL, CENT_SOL 2구획, t½ ≈ 7.1시간
벤라팍신 PK GUT_VEN, CENT_VEN 2구획, 항카탈렉시
각성 신경계 WAKE_LC, WAKE_TMN, WAKE_VTA, WAKE_DRN 모노아민 발화율 (0–1)
수면 시스템 SLEEP_P, VLPO_ACT, ADENOSINE 항상성 수면압·VLPO·아데노신
상태 변수 WAKE_STATE, REM_STATE, NREM_STATE 수면/각성/REM 플립-플롭
임상 축적 EDS_ACC, CATAPLEXY_ACC 누적 졸림·카탈렉시

치료 시나리오 (7개)

시나리오 약물 용량
1 무치료 NT1 기저 —
2 소디움 옥시베이트 4.5 g + 2.75 g 분할 (취침 시)
3 모다피닐 200 mg 1일 1회
4 피톨리산트 18 mg 1일 1회
5 솔리암페톨 150 mg 1일 1회
6 소디움 옥시베이트 + 피톨리산트 병합
7 벤라팍신 75 mg (카탈렉시 중점)

주요 임상시험 보정

참조 치료 결과
Black 2010 (Sleep Med) 소디움 옥시베이트 카탈렉시 -69–75%
HARMONY I (Szakacs 2017, Lancet Neurol) 피톨리산트 ESS -5.8 vs 위약 -3.4
TONES 3 (Schweitzer 2019, Sleep) 솔리암페톨 ESS -7.7점
US MMSG 2000 모다피닐 ESS -4.3점
Mignot 2002 (Lancet) CSF 오렉신-1 진단 기준 <110 pg/mL

Shiny 대시보드 (Interactive Dashboard)

shiny::runApp("narcolepsy/narc_shiny_app.R")

탭 구성 (8개)

탭 내용
1. 환자 프로파일 오렉신 신경세포 생존율, ESS, 카탈렉시 빈도, HLA 상태
2. Drug PK 약물 농도-시간 곡선, Cmax/Tmax/AUC 테이블
3. 수면-각성 조절 모노아민 시스템 활성, 플립-플롭 스위치, 24시간 일주기
4. 임상 엔드포인트 ESS·카탈렉시·MSLT·수면 구조 추적
5. 치료 시나리오 비교 임상시험 벤치마크 폭포수 차트·산림 그림
6. 바이오마커 CSF 히포크레틴-1, MSLT, HLA 진단 시각화
7. 자가면역 기전 HLA 연관성, 신경세포 파괴 타임라인, T세포
8. 참고문헌 주요 임상시험 요약 테이블

실행 방법 (Usage)

# 기계론적 지도 렌더링 (Graphviz 필요)
dot -Tsvg narcolepsy/narc_qsp_model.dot -o narc_qsp_model.svg
dot -Tpng -Gdpi=150 narcolepsy/narc_qsp_model.dot -o narc_qsp_model.png
# mrgsolve 모델 실행 (R ≥ 4.0)
install.packages(c("mrgsolve", "dplyr", "ggplot2"))
source("narcolepsy/narc_mrgsolve_model.R")

# Shiny 대시보드 실행
install.packages(c("shiny", "shinydashboard", "plotly"))
shiny::runApp("narcolepsy/narc_shiny_app.R")

핵심 파라미터 (Key Parameters)

파라미터 값 출처
정상 CSF 오렉신-1 200–300 pg/mL Mignot 2002
NT1 진단 기준 <110 pg/mL ICSD-3
오렉신 신경세포 소실 85–95% Thannickal 2000
HLA-DQB1*06:02 유병률 ~95% (NT1) vs 25% (일반) Mignot 1997
유병률 25–50/100,000 Longstreth 2007
평균 진단 지연 10–15년 Thorpy 2015
Emax (피톨리산트 → ESS) -5.8점 HARMONY I
Emax (솔리암페톨 → ESS) -7.7점 TONES 3

면책 조항

본 모델은 교육 및 연구 목적으로 제작된 정성적·반정량적 QSP 모델입니다. 공개 문헌 기반으로 구성되었으며 임상 의사결정에 직접 사용할 수 없습니다.