Erectile Dysfunction — 45-ODE Quantitative Systems Pharmacology model · 4 oral PDE5 inhibitors · 16 scenarios
PDE5 억제제는 의학사에서 가장 성공한 약 가운데 하나입니다. 그런데 같은 약, 같은 용량, 같은 혈중 노출에서 어떤 환자는 완전히 회복하고 어떤 환자는 아무 변화가 없습니다. 일반 발기부전 코호트에서 실데나필 100 mg의 SEP3 성공률은 60–70%인데, 신경 비보존 전립선 근치절제술을 받은 환자에서는 10% 미만입니다. 약물 쪽에서는 아무것도 달라지지 않았습니다.
흔한 설명은 "환자가 더 중증이다"입니다. 이 설명은 동어반복입니다. 무엇이 어떻게 더 중증인지, 그리고 왜 그것이 용량을 올려도 해결되지 않는지를 말해주지 않습니다.
이 모델은 그 답을 가정하지 않고 산술로 유도되도록 설계했습니다. 45개 미분방정식은 모든 표현형에 대해 완전히 동일합니다.
이 모델의 전체 구조는 다음 한 문장입니다.
발기는 포화형 증폭기에 놓인 문턱 판독이다.
다섯 단계입니다.
① 질산화물 펄스 NO_prod = NOSB + FNOI·(KNONN·nNOS·DRIVE·NOSEFF + KNOEN·eNOS·NOSEFF·SHEAR)
DRIVE = S(t)·AROU·NRV/(1+kNE·ΔNE) ← 신경이 발화하는 동안만
② 증폭 (이득 단계) dcGMP/dt = sGC(NO) − KPDE5·PDE5E·P5RES·cGMP/(Km+cGMP) − KDCG·cGMP
P5RES = 1/(1 + Cu/IC50) ← 약이 곱하는 것은 이것뿐
③ 이완 cGMP → PKG → Ca²⁺ 배출 ↑ → MLC20 인산화 ↓ → R
④ 혈역학 G_cav = GCMIN + (GCMAX−GCMIN)·R^n/(KRG^n+R^n) ← R에 대해 급격
dV/dt = Q_in − Q_out, Q_out = G_ven·(ICP−P_ven)
G_ven = GVEN0·(1 − VOCC), VOCC = VOCMAX(SMI)·x⁶/(KV⁶+x⁶) ← 양성 피드백
⑤ 문턱 판독 SEP2 = logistic(강직도 − RIG50), SEP3 = SEP2·logistic(문턱초과시간 − TAE50)
중요한 것은 ②의 약물항이 ①에 아무것도 더하지 않는다는 점입니다.
PDE5 억제제는 질산화물을 만들지 않습니다. 그것은 1/(1+Cu/IC50) 이라는
곱셈 인자입니다.
라벨 최대용량에서 각 약제가 효소에 도달시키는 양은 다음과 같습니다 (모두 라벨 Cmax/AUC/반감기에 적합된 PK에서 계산).
| 약제 | 용량 | Cmax 모사/라벨 (ng/mL) | AUC 모사/라벨 | 비결합 Cu (nM) | Cu/IC50(PDE5) | PDE5 잔존활성 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| sildenafil | 100 mg | 422.7 / 450 | 1965 / 1963 | 35.63 | 10.2 | 0.089 |
| tadalafil | 20 mg | 357.0 / 378 | 8008 / 8066 | 55.01 | 30.6 | 0.032 |
| vardenafil | 20 mg | 19.7 / 21 | 75 / 74 | 2.02 | 14.4 | 0.065 |
| avanafil | 200 mg | 5181.6 / 5200 | 11601 / 11600 | 107.08 | 20.6 | 0.046 |
네 약제 모두 1/(1+Cu/IC50) 의 포화 구간에 있습니다. 네트워크 메타분석에서
네 약제의 효능 천장이 구별되지 않는다는 사실은 이 표의 결과이며, 모델에
넣은 가정이 아닙니다.
그 동일한 노출(실데나필 100 mg, PDE5 잔존활성 0.089)을 여섯 표현형에 적용하면 다음과 같습니다.
| 표현형 | NO 무투여 → 투여 (nM) | cGMP 무투여 → 투여 | 최고 ICP 무투여 → 투여 (mmHg) | IIEF-EF 무투여 → 투여 |
|---|---|---|---|---|
| 건강 30세 | 17.83 → 17.83 | 21.00 → 33.44 | 88.1 → 88.1 | 29.1 → 29.2 |
| 경증 ED | 3.29 → 3.29 | 6.30 → 11.09 | 86.0 → 86.9 | 24.7 → 28.0 |
| 혈관성 ED | 2.50 → 2.57 | 4.58 → 8.34 | 7.7 → 83.4 | 9.5 → 25.6 |
| 당뇨병성 ED | 2.93 → 2.99 | 4.40 → 7.98 | 7.5 → 79.8 | 9.5 → 23.2 |
| 전절제 후(양측 신경보존) | 0.26 → 0.26 | 0.63 → 1.17 | 7.5 → 7.5 | 9.5 → 9.5 |
| 전절제 후(신경 비보존) | 0.26 → 0.26 | 0.63 → 1.17 | 7.5 → 7.5 | 9.5 → 9.5 |
세 가지가 동시에 읽힙니다.
- 건강한 남성에서는 약이 거의 아무것도 하지 않습니다 (ICP 88.1 → 88.1 mmHg). 증폭기가 이미 포화해 있기 때문입니다. PDE5 억제제가 정상인의 발기 증강제가 아닌 이유, 그리고 200 mg이 100 mg에 거의 아무것도 더하지 못하는 이유가 같습니다 — 라벨 최대용량이 100 mg에서 멈추는 구조적 근거입니다.
- 혈관성·당뇨병성 환자에서는 약이 문턱을 넘게 만듭니다.
- 신경 비보존 전절제 환자에서는 cGMP가 0.63 → 1.17 로 올라가는데도 ICP는 7.5 → 7.5 mmHg 입니다. 약물 쪽 항은 위의 두 환자와 완전히 동일합니다. 달라진 것은 곱해질 펄스의 크기이며, 68배 작은 펄스에 같은 배수를 곱해도 문턱 아래입니다.
이것이 "gain × 0 = 0"입니다. 이 결론은 방정식에서 나오며, 어디에도 "신경 손상 환자는 반응하지 않는다"고 써 넣지 않았습니다.
펄스가 0이면 이득을 곱해도 0이라는 명제가 참이라면, 펄스를 우회하는 약은 같은 환자에서 작동해야 합니다. 알프로스타딜은 EP2/EP4 → 아데닐산 고리화효소 → cAMP → PKA 로 들어가며, 질산화물을 전혀 필요로 하지 않습니다. 모델은 이 사실을 구조적으로 담고 있으므로 다음은 예측입니다.
| 표현형 | 치료 | 최고 ICP (mmHg) | 강직도 (%) | cGMP | SEP3 | IIEF-EF |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 전절제 후(신경 비보존) | none | 7.5 | 0.3 | 0.63 | 0.000 | 9.5 |
| 전절제 후(신경 비보존) | sildenafil 100 | 7.5 | 0.3 | 1.17 | 0.000 | 9.5 |
| 전절제 후(신경 비보존) | alprostadil 20 ug | 83.8 | 80.7 | 0.81 | 0.948 | 27.7 |
| 전절제 후(신경 비보존) | trimix | 83.8 | 80.7 | 0.97 | 0.948 | 27.7 |
| 당뇨병성 ED | none | 7.5 | 0.3 | 4.40 | 0.000 | 9.5 |
| 당뇨병성 ED | sildenafil 100 | 79.8 | 78.3 | 7.98 | 0.584 | 23.2 |
| 당뇨병성 ED | alprostadil 20 ug | 67.4 | 68.5 | 4.46 | 0.320 | 18.5 |
| 당뇨병성 ED | trimix | 76.3 | 76.0 | 5.36 | 0.627 | 23.5 |
| 혈관성 ED | none | 7.7 | 0.3 | 4.58 | 0.000 | 9.5 |
| 혈관성 ED | sildenafil 100 | 83.4 | 80.5 | 8.34 | 0.772 | 25.6 |
| 혈관성 ED | alprostadil 20 ug | 82.0 | 79.7 | 4.68 | 0.940 | 27.6 |
| 혈관성 ED | trimix | 83.0 | 80.2 | 5.61 | 0.945 | 27.6 |
신경 비보존 환자에서 실데나필 100 mg은 ICP를 7.5 mmHg에 두는데 알프로스타딜 20 µg은 83.8 mmHg에 둡니다. cGMP는 두 경우 모두 낮습니다 (1.17 대 0.81) — 즉 알프로스타딜은 cGMP를 올려서 듣는 것이 아닙니다. 동체내 주사가 PDE5 억제제 실패 환자의 표준 후속 치료인 이유가 방정식에서 나옵니다. 같은 이유로 지속발기증 위험도 구조적입니다: cAMP 경로에는 "신경이 멈추면 꺼진다"는 게이트가 없습니다.
sGC의 헴이 산화되면 질산화물에 응답하지 않습니다. 모델은 산화 분율
SGCOX를 ROS에서 계산합니다(건강 0.049 → 당뇨병 0.359). sGC 자극제는
환원형 sGC의 NO 민감도를 올리므로 NO가 있어야 하고, sGC 활성제는
산화형 풀을 직접 활성화하므로 NO를 필요로 하지 않습니다.
| 표현형 | 산화 sGC 분율 | 치료 | cGMP | 최고 ICP (mmHg) |
|---|---|---|---|---|
| 당뇨병성 ED | 0.359 | none | 4.40 | 7.5 |
| 당뇨병성 ED | 0.359 | sildenafil 100 | 7.98 | 79.8 |
| 당뇨병성 ED | 0.359 | sGC stimulator | 11.91 | 80.6 |
| 당뇨병성 ED | 0.359 | sGC activator | 12.37 | 80.6 |
| 당뇨병성 ED | 0.359 | activator + PDE5i | 20.81 | 80.6 |
| 전절제 후(신경 비보존) | 0.195 | none | 0.63 | 7.5 |
| 전절제 후(신경 비보존) | 0.195 | sildenafil 100 | 1.17 | 7.5 |
| 전절제 후(신경 비보존) | 0.195 | sGC stimulator | 1.53 | 7.5 |
| 전절제 후(신경 비보존) | 0.195 | sGC activator | 4.52 | 8.3 |
| 전절제 후(신경 비보존) | 0.195 | activator + PDE5i | 8.29 | 85.8 |
신경 비보존 환자에서 활성제 단독은 cGMP를 0.63 → 4.52 로 올리지만 ICP는 여전히 8.3 mmHg 입니다. 그러나 활성제 + PDE5 억제제는 cGMP 8.29, ICP 85.8 mmHg 입니다. 두 약이 각각 부족한 이유가 다릅니다 — 하나는 공급이 없고 다른 하나는 이득만 있습니다. 이 조합이 NO 결핍 조직에 대한 합리적 가설이라는 것이 모델의 예측이며, 사람에서 검증되지 않았습니다.
온디맨드 투여는 빠른 변수 cGMP만 움직입니다(시간상수 분). 매일 투여는
여기에 느린 구조 변수를 더합니다: 만성 cGMP가 PKG를 통해 Smad 신호를
억제하므로 TGFB → COL이 내려가고 평활근 영양이 올라가 SMI가
개선됩니다(시간상수 주–개월).
이 구조는 검정 가능한 예측을 만듭니다: 치료 중에 측정한 이득과 약물중단 세척기 후에 측정한 이득은 서로 다른 양입니다. REACTT 설계를 그대로 모사했습니다 — 양측 신경보존 전절제 후 9개월간 tadalafil 5 mg 매일 / 20 mg 온디맨드 / 위약, 그 다음 6주 약물중단.
| 치료군 | 9개월 SMI | 9개월 음경길이 (cm) | 9개월 주간평균 cGMP | 9개월 IIEF (투약 중) | 세척기 후 SMI | 세척기 후 무보조 ICP | 세척기 후 무보조 IIEF |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 위약 | 0.604 | 11.42 | 0.82 | 28.2 | 0.629 | 86.3 | 27.8 |
| 온디맨드 20 mg | 0.712 | 11.70 | 1.25 | 28.6 | 0.636 | 86.3 | 27.9 |
| 매일 5 mg | 0.744 | 11.80 | 1.48 | 28.2 | 0.639 | 86.3 | 27.9 |
읽어야 할 것은 두 열의 대비입니다.
치료 중에는 구조가 분명히 갈립니다. 9개월 시점 SMI 는 위약 0.604,
온디맨드 0.712, 매일 0.744 이고 음경 길이는 11.42 / 11.70 / 11.80 cm 입니다. 만성 cGMP
(주간평균 0.82 / 1.25 / 1.48)가 TGFB → COL 을 눌러 평활근:콜라겐 비를 지켜낸
결과입니다.
세척기 후에는 그 차이가 대부분 사라집니다. 6주 약물중단 후 SMI 는 0.629 / 0.636 / 0.639 로 수렴하고, 무보조 IIEF-EF 차이는 0.0점입니다. 구조를 지킨 것이 발기 기능으로 번역되지 않았습니다.
이유는 방정식에 있습니다. 엔드포인트는 곱과 문턱이고, 이 시점에서 제한 인자는 구조가 아니라 신경 입력(NRV 0.681)입니다. 문턱을 넘을지 말지는 신경이 정하고, 구조는 문턱을 넘은 다음에 얼마나 단단한지를 정합니다. 즉 신경이 제한 인자인 동안 구조를 보호해도 무보조 발기 기능은 움직이지 않습니다. REACTT 가 1차 평가변수에서 실패하면서도 음경 길이 손실은 줄였다고 보고한 패턴이 그대로 나옵니다 — 모델에 "재활은 효과 없다"고 써 넣은 결과가 아닙니다.
주의: 위 값은 중앙값 환자 한 명의 궤적입니다. 양측 신경보존의 중앙값 환자는 이 모델에서 자연 회복하므로 IIEF 는 천장에 붙어 있고, 군간 차이는 구조 변수에서만 읽힙니다. 집단 수준(반응자 비율)에서는 회복이 계단이 아니라 완만한 곡선이 됩니다.
같은 구조가 재활의 창을 만듭니다. 축삭 재생의 시간상수는 약 7개월이고
저산소-유도 섬유화의 시간상수는 약 12주입니다. 신경보존 여부가 회복
천장(NRVMAX)을 정하므로 두 표현형의 24개월 경과는 다음과 같이 갈립니다.
| 개월 | 양측 신경보존 NRV | SMI | 무보조 ICP | tadalafil 20 ICP | 신경 비보존 NRV | SMI | tadalafil 20 ICP |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 0 | 0.100 | 0.532 | 7.5 | 7.5 | 0.100 | 0.532 | 7.5 |
| 3 | 0.381 | 0.431 | 7.6 | 83.9 | 0.118 | 0.423 | 7.5 |
| 6 | 0.563 | 0.492 | 85.1 | 85.5 | 0.129 | 0.423 | 7.5 |
| 9 | 0.681 | 0.604 | 86.2 | 86.2 | 0.136 | 0.423 | 7.5 |
| 12 | 0.758 | 0.650 | 86.3 | 86.3 | 0.141 | 0.424 | 7.5 |
| 18 | 0.840 | 0.687 | 86.3 | 86.3 | 0.146 | 0.424 | 7.5 |
| 24 | 0.875 | 0.699 | 86.3 | 86.3 | 0.148 | 0.424 | 7.5 |
동체의 효능과 전신의 저혈압은 같은 두 인자 곱(NO 공급 × PDE5 억제)을 서로 다른 혈관에서 읽은 결과입니다. 질산염은 첫 번째 인자를 전신에서 올립니다. 모델은 발기를 만드는 것과 동일한 두 파라미터로 혈압 낙차를 계산합니다.
| 조합 | 최저 MAP (mmHg) | ΔMAP | 최대 전신 cGMP |
|---|---|---|---|
| none | 95.0 | 0.0 | 1.00 |
| GTN 0.4 mg SL | 93.7 | -1.3 | 1.46 |
| sildenafil 100 | 88.6 | -6.4 | 1.83 |
| sildenafil 100 + GTN | 88.5 | -6.5 | 1.92 |
| tadalafil 20 + GTN | 87.5 | -7.5 | 1.99 |
같은 아이소형 선택성 표가 부작용도 계산합니다: 실데나필의 PDE6 점유율은 효능 용량에서 51.2%(시각 이상), tadalafil의 PDE11 점유율은 59.8%(근육통·요통) 입니다. 이 값들은 효능을 만드는 것과 같은 농도에서 나온 것이며, 별도의 부작용 모형을 넣지 않았습니다.
발기는 유입만으로 만들어지지 않습니다. 동체가 팽창하면 피막하 정맥이
백막에 눌려 유출이 차단됩니다(양성 피드백). 이 천장은 평활근:콜라겐 비
SMI가 정합니다. 그런데 이 의존성은 선형이어서는 안 됩니다 — 임상에서
정맥폐쇄 부전은 늦고 심한 소견이며, 경도의 평활근 감소로는 강직한 발기가
사라지지 않습니다. 그래서 무릎(Hill, KSMI=0.221, n=6.0)을 두었습니다.
| 표현형 | SM | COL | SMI | 정맥폐쇄 천장 VOCMAX | 협착 STEN | 야간발기 최고 ICP |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 건강 30세 | 1.00 | 1.00 | 1.00 | 0.97 | 0.020 | 88.1 |
| 경증 ED | 0.80 | 1.73 | 0.63 | 0.97 | 0.066 | 82.1 |
| 혈관성 ED | 0.72 | 2.17 | 0.50 | 0.96 | 0.148 | 7.5 |
| 당뇨병성 ED | 0.70 | 2.67 | 0.42 | 0.95 | 0.163 | 7.5 |
| 전절제 후(양측 신경보존) | 0.72 | 2.00 | 0.53 | 0.97 | 0.087 | 7.5 |
| 전절제 후(신경 비보존) | 0.72 | 2.00 | 0.53 | 0.97 | 0.087 | 7.5 |
| 저성선증 ED | 0.76 | 1.71 | 0.62 | 0.97 | 0.101 | 85.5 |
| 심인성 ED | 0.99 | 1.03 | 0.98 | 0.97 | 0.020 | 88.1 |
표의 어느 값도 입력이 아닙니다. 동반질환 입력(연령·HbA1c·BMI·LDL·흡연·RAAS)
하나가 산화 부하 rosdrv로 모이고, 거기서 ROS·eNOS 결합·ADMA·산화 sGC·
협착이 닫힌 형태로 나오며, 야간발기의 산소화 등급이 TGFB → COL과
평활근 아폽토시스를 구동해 SMI가 정해집니다. 즉 구조는 계산된 결과입니다.
엔드포인트가 문턱 판독이므로 한 명의 시뮬레이션 환자는 반응자이거나
아니거나입니다. 시험의 평균 IIEF-EF는 개인의 값이 아니라 혼합분포의
기댓값입니다. 따라서 이 모델의 시험 대응 값은 개인이 아니라 집단입니다:
개인별 NO 생성능 배수 FNOI를 로그정규(로그 SD 0.55)로 훑어 평균합니다.
| 코호트 | 약제 | 용량 | IIEF-EF 모사 / 목표 | 최고 ICP | 강직도 | SEP2 | SEP3 | 반응자 비율 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 건강 30세 | sildenafil | 0 mg | 29.1 / 29.0 | 88.1 | 82.9 | 0.966 | 0.950 | 1.00 |
| 경증 ED | sildenafil | 0 mg | 20.3 / 21.0 | 58.7 | 53.3 | 0.610 | 0.479 | 0.56 |
| 경증 ED | sildenafil | 50 mg | 25.9 / 26.0 | 81.9 | 77.5 | 0.902 | 0.778 | 0.88 |
| 혈관성 ED | sildenafil | 0 mg | 15.0 / 14.0 | 34.7 | 28.9 | 0.327 | 0.236 | 0.27 |
| 혈관성 ED | sildenafil | 25 mg | 20.8 / 19.5 | 62.0 | 58.0 | 0.672 | 0.516 | 0.61 |
| 혈관성 ED | sildenafil | 50 mg | 22.1 / 21.0 | 67.5 | 63.9 | 0.746 | 0.577 | 0.66 |
| 혈관성 ED | sildenafil | 100 mg | 22.7 / 22.5 | 69.7 | 66.1 | 0.770 | 0.615 | 0.73 |
| 혈관성 ED | sildenafil | 200 mg | 23.1 / — | 71.4 | 67.9 | 0.789 | 0.637 | 0.73 |
| 혈관성 ED | tadalafil | 20 mg | 23.3 / — | 71.7 | 68.2 | 0.798 | 0.647 | 0.76 |
| 혈관성 ED | vardenafil | 20 mg | 23.1 / — | 71.3 | 67.9 | 0.793 | 0.631 | 0.76 |
| 혈관성 ED | avanafil | 200 mg | 23.1 / — | 71.4 | 67.9 | 0.789 | 0.636 | 0.73 |
| 당뇨병성 ED | sildenafil | 0 mg | 12.4 / 11.5 | 22.9 | 16.7 | 0.182 | 0.121 | 0.15 |
| 당뇨병성 ED | sildenafil | 100 mg | 19.9 / 18.5 | 59.4 | 56.2 | 0.644 | 0.471 | 0.56 |
| 당뇨병성 ED | tadalafil | 20 mg | 20.6 / — | 61.7 | 58.5 | 0.678 | 0.506 | 0.61 |
| 저성선증 ED | sildenafil | 0 mg | 22.4 / — | 66.4 | 61.6 | 0.721 | 0.580 | 0.68 |
| 저성선증 ED | sildenafil | 100 mg | 27.0 / — | 83.5 | 79.5 | 0.934 | 0.837 | 0.95 |
| 전절제 후(양측 신경보존) | tadalafil | 20 mg | 9.5 / — | 7.5 | 0.3 | 0.000 | 0.000 | 0.00 |
| 전절제 후(신경 비보존) | tadalafil | 20 mg | 9.5 / 8.5 | 7.5 | 0.3 | 0.000 | 0.000 | 0.00 |
| 심인성 ED | sildenafil | 0 mg | 28.9 / — | 88.1 | 82.9 | 0.966 | 0.933 | 1.00 |
| 심인성 ED | sildenafil | 50 mg | 29.1 / — | 88.1 | 82.9 | 0.966 | 0.951 | 1.00 |
전역 파라미터 6개(KPKG, NPKG, KRG, NGC, KSMI, RIG50)와
원형별 신경 온전성 3개를 위 10개 앵커에 최소제곱 적합했습니다. 그 밖의
어떤 파라미터도 임상 결과에 맞추지 않았습니다.
반응자 비율은 평균 IIEF-EF보다 로그정규 SD에 훨씬 민감합니다. 이것은 모델의 한계이자, 동시에 이 구조가 예측하는 것 — 임상시험의 평균 변화량은 "모든 환자가 조금씩 좋아진 것"이 아니라 "일부가 문턱을 넘은 것"이라는 — 검정 가능한 진술입니다.
단일 용량 후 시도 시점을 훑으면, 임상적으로 의미 있는 양은 반감기가 아니라 강직도가 문턱을 넘는 마지막 시점입니다.
| 복용 후 (h) | 실데나필 100 Cu / 강직도 | tadalafil 20 Cu / 강직도 | vardenafil 20 Cu / 강직도 | avanafil 200 Cu / 강직도 |
|---|---|---|---|---|
| 0.5 | 35.52 / 80.5 | 45.25 / 80.5 | 1.99 / 80.5 | 107.00 / 80.5 |
| 1.0 | 32.29 / 80.5 | 54.64 / 80.5 | 1.85 / 80.5 | 83.55 / 80.5 |
| 2.0 | 23.12 / 80.5 | 51.75 / 80.5 | 1.23 / 80.5 | 31.64 / 80.5 |
| 4.0 | 13.28 / 80.4 | 44.23 / 80.5 | 0.58 / 80.4 | 9.98 / 80.0 |
| 8.0 | 5.99 / 79.9 | 36.89 / 80.5 | 0.21 / 79.7 | 5.20 / 78.2 |
| 12.0 | 3.10 / 77.3 | 31.26 / 80.5 | 0.10 / 75.2 | 2.96 / 68.0 |
| 24.0 | 0.47 / 0.4 | 19.05 / 80.5 | 0.02 / 0.4 | 0.54 / 0.4 |
| 36.0 | 0.07 / 0.3 | 11.60 / 80.5 | 0.00 / 0.3 | 0.10 / 0.3 |
| 48.0 | 0.01 / 0.3 | 7.07 / 80.4 | 0.00 / 0.3 | 0.02 / 0.3 |
tadalafil 20 mg는 36시간에도 강직도 80.5%로 문턱 위에 있고, 실데나필은 8–12시간 사이에 문턱 아래로 내려갑니다. "36시간"이라는 임상 표현이 반감기 16.8시간에서 어떻게 나오는지가 계산됩니다.
테스토스테론은 이 모델에서 하나의 값이 네 곳에 곱해지는 게이트입니다: nNOS 발현, PDE5A 발현, 평활근 영양, 중추 리비도. 따라서 저성선증 비반응 환자에서 T를 보충하면 효과가 더해지는 것이 아니라 반응자로 전환되어야 합니다. 12주 테스토스테론 겔 50 mg/일:
| 군 | 총 T (ng/dL) | LH (IU/L) | 헤마토크릿 (%) | nNOS | 평활근 SM | SMI | 무보조 ICP | 실데나필 100 ICP | 무보조 IIEF | 실데나필 100 IIEF |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 치료 전 | 294 | 7.01 | 45.0 | 0.575 | 0.761 | 0.617 | 85.8 | 85.9 | 26.4 | 28.3 |
| 12주 무처치 대조 | 294 | 7.01 | 45.0 | 0.575 | 0.569 | 0.477 | 84.4 | 84.9 | 24.4 | 27.1 |
| 12주 겔 | 310 | 6.75 | 45.0 | 0.589 | 0.630 | 0.530 | 85.1 | 85.5 | 24.7 | 27.3 |
외인성 T 는 총 테스토스테론을 294 → 310 ng/dL 로 올리고 LH 를 7.01 → 6.75 IU/L 로
억제합니다(음성 피드백). 헤마토크릿은 45.0% 에서 움직이지 않는데, 도달한 T 가
생리적 범위 안이어서 EPOT 항이 켜지지 않기 때문입니다 — 적혈구증은
초생리적 노출의 함수라는 것이 방정식에서 나옵니다.
같은 기간의 무처치 대조군과 비교하면 안드로겐 게이트가 어디에 작용하는지 보입니다: 평활근 0.630 대 0.569, SMI 0.530 대 0.477, nNOS 0.589 대 0.575. 이 중앙값 환자는 발기 엔드포인트가 이미 천장(ICP 85.1 mmHg)에 있어 IIEF 차이는 0.3점에 불과하지만, 게이트가 곱으로 들어가는 네 곳 가운데 세 곳(평활근 영양·nNOS 발현·구조)에서 효과가 측정됩니다.
이 지점은 모델의 반증 가능한 예측입니다. 문헌에는 실데나필 비반응 저성선증에서 T 병용이 효과적이라는 RCT 와 효과가 없다는 RCT 가 모두 있습니다 (문헌 §10). 곱셈 게이트 구조는 전자를 예측하며, 문턱 아래에 있는 환자에게서만 그렇습니다.
운동 + 스타틴 + 체중감량 + LDL 개선을 6개월간 적용했습니다(PDE5 억제제 없음).
| 군 | ROS | eNOS 결합 분율 | SMI | 무보조 ICP | 무보조 IIEF | 실데나필 100 IIEF |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 기저 | 2.36 | 0.515 | 0.498 | 7.7 | 9.5 | 25.6 |
| 6개월 무처치 대조 | 2.36 | 0.515 | 0.402 | 7.7 | 9.5 | 25.3 |
| 6개월 개선 | 1.20 | 0.814 | 0.735 | 84.4 | 27.4 | 28.2 |
산화 부하는 2.36 → 1.20 로, eNOS 결합 분율은 0.515 → 0.814 로 개선되고 SMI 는 0.498 → 0.735 가 됩니다. 같은 기간의 무처치 대조군 대비 무보조 IIEF-EF 차이는 17.9점입니다(대조군 9.5 → 개선군 27.4). 대조군 자체가 기저값에서 올라가 있는 것은 해석적 기저상태와 ODE 정상상태 사이의 잔여 표류이며, 그래서 모든 장기 비교를 대조군과 함께 제시합니다.
이 경로가 느린 이유는 구조적입니다 — ROS 는 시간 단위로 내려가지만 SMI 는
콜라겐 시간상수(약 8일)에 묶여 있습니다.
혈관성 ED에서 tadalafil 5 mg 매일 12주 대 20 mg 온디맨드 12주 — 두 군의 총 노출은 다르지만 비교 대상은 무보조(약물 없는) 상태입니다.
| 군 | 주간평균 cGMP | TGFB | COL | SMI | 산소화 등급 ERFR | 무보조 ICP | 무보조 IIEF |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 기저 | 0.52 | 2.007 | 2.170 | 0.498 | 0.0000 | 7.7 | 9.5 |
| 매일 5 mg 12주 | 0.92 | 1.723 | 1.887 | 0.526 | 0.0375 | 7.5 | 9.6 |
| 온디맨드 20 mg 12주 | 0.79 | 1.842 | 2.008 | 0.472 | 0.0208 | 7.6 | 9.4 |
45개 미분방정식을 두 번, 서로 독립적으로 구현했습니다 — mrgsolve/C++(DLSODA)와 Python/scipy(LSODA). 두 구현은 코드를 공유하지 않고 방정식만 공유합니다. 12개 (표현형 × 치료) 조합에서:
| 지표 | 최대 상대 불일치 | 중앙값 |
|---|---|---|
| 산화 부하 ROS | 0.00% | 0.00% |
| eNOS 결합 분율 | 0.00% | 0.00% |
| ADMA | 0.00% | 0.00% |
| 산화 sGC 분율 | 0.00% | 0.00% |
| 협착 STEN | 0.00% | 0.00% |
| 평활근 SM | 2.16% | 0.00% |
| 콜라겐 COL | 2.85% | 0.00% |
| SMI | 3.27% | 0.00% |
| 총 테스토스테론 | 0.00% | 0.00% |
| 최고 NO | 27.22% | 1.21% |
| 최고 cGMP | 21.52% | 4.58% |
| 최고 이완 R | 67.43% | 8.46% |
| 최고 ICP | 79.78% | 6.65% |
| 최고 강직도 | 94.38% | 3.75% |
| 비결합 약물 농도 | 8.42% | 4.21% |
| IIEF-EF | 59.05% | 2.43% |
기저 상태(구조 · 산화 · 내분비)는 3.3% 이내로 일치합니다. 동적 값의 중앙값 불일치는 2–8% 입니다. 그런데 최댓값은 훨씬 큽니다 — 그리고 그 최댓값은 단 한 조합에서 나옵니다: 당뇨병성 ED + 실데나필 100 mg. 그 조합에서 두 구현의 최고 cGMP는 7.39 대 7.98 (차이 7.3%)인데 최고 ICP는 16.1 대 79.8 mmHg 입니다.
이 불일치는 결함이 아니라 모델의 주장 그 자체가 수치로 나타난 것입니다. 그 환자는 문턱에 정확히 걸터앉아 있고, 문턱 판독 시스템에서는 몇 % 크기의 입력 차이가 몇 배의 출력 차이가 됩니다. 임상적 함의도 같습니다 — 문턱 근처 환자에서는 작은 생리적 변동(수면·음주·불안·식사에 따른 흡수)이 성공과 실패를 가릅니다. 반대로 문턱에서 멀리 떨어진 환자(건강인, 신경 비보존 전절제 환자)에서는 두 구현이 소수점까지 일치합니다.
이 목록은 모델의 신뢰도가 어디서 오는지에 대한 기록입니다. 여섯 개는 Python 재구현이, 세 개는 R↔Python 교차검증이 찾아냈습니다.
- 모든 환자 원형의 구조가 붕괴했습니다. 저산소 신호를
ICP ≥ 40 mmHg이진 지시함수로 두었더니, 야간발기가 그 문턱에 못 미치는 환자는 신호가 즉시 1이 되어 섬유화가 폭주하고 SMI가 0.16까지 떨어졌습니다(사람의 정맥폐쇄 부전은 0.6 수준). 산소화를 연속 등급g(ICP) = clip((ICP−10)/50)으로 바꾸고HYPF·APOPF를 유계로 만들어 해결했습니다. - 이완을 환자 자신의 기저 톤에 상대적으로 정의한 것이 오류였습니다. 건강한 이완기 값을 0점으로 쓰면, 기저 톤이 높은 병적 환자는 최대 자극에서도 이완이 음수로 잘려 모든 ED 환자가 완전 무반응이 되었습니다. 최대수축· 최대이완을 절대 기준점으로 두어 해결했습니다.
- 지수형 전도도 법칙이 이완기 관류를 없앴습니다.
G = G₀·exp(KG·R)에 적합된KG ≈ 20은, 기저 톤이 건강한 이완기보다 높은 환자의 동체 혈류를 0.2 mL/h 로 만들었습니다(생존 불가능한 조직). 바닥이 있는 Hill 형태로 바꾸고GCMAX를 "건강한 이완기 = 300 mL/h" 앵커에서 유도하도록 했습니다. - 정맥폐쇄 천장의 SMI 의존성이 과했습니다. 무릎 없이 거의 선형으로 두었더니 경도의 평활근 감소만으로도 강직한 발기가 불가능해져 PDE5 억제제가 어떤 환자에게도 듣지 않았습니다. 정맥폐쇄 부전이 늦고 심한 소견이라는 임상 사실에 맞도록 Hill 무릎을 도입했습니다.
- 정규화되지 않은 정상상태들. TGF-β1 · AGE · 산화손상 · PDE5 발현 · nNOS 의 합성/소멸 상수가 건강 기준값 1.0을 주지 않아 건강한 사람의 기저 상태부터 표류했습니다(TGF-β1 이 50까지). 각 항을 건강 기준값에 대해 정규화했습니다.
- 야간발기가 성행위 일지를 오염시켰습니다. 자극 입력이 하나의 스칼라라서 야간발기가 수행불안과 IIEF 일지를 구동했습니다. 자극을 야간 성분과 시도 성분으로 분리했습니다.
- 일지 게이트가 너무 일찍 열렸습니다 (교차검증). SEP3 는 문턱을 초과한 시간 으로 정의되는데, 발기가 아직 형성되는 중에 일지를 기록하면 그 시간이 축적되지 않아 모든 시도가 실패로 읽힙니다. 수행불안이 약 10배 과대평가 되었습니다. 게이트를 발기 후반부(위상 0.78–0.98)로 옮겨 해결했습니다.
- 해석적 기저상태가 ODE 의 고정점이 아니었습니다 (교차검증). 주간평균 산소화·cGMP 를 야간발기 정점 에서 계산했는데 ODE 는 그것을 시간 평균 합니다. 두 값은 다른 범함수이므로 기저상태가 콜라겐 시간상수에 걸쳐 표류했습니다. 두 자극 창(야간 + 시도) 모두에 대한 구적법으로 같은 범함수를 계산하도록 고쳤습니다.
- 비수술 환자의 신경 결손이 스스로 회복했습니다 (교차검증). 노화·당뇨에
의한 nitrergic 섬유 소실은 재생하지 않는데
NRVMAX기본값이 1.0이어서, 긴 적분 동안 경증·혈관성·저성선증 원형의 NRV 가 0.47 → 0.86 으로 "치유"되었고 질병 자체가 사라졌습니다. 해당 원형에KREG = 0,NRVMAX = NRV를 명시해 해결했습니다.
검증이 저자의 사전 가설을 기각한 지점도 있습니다. 처음에는 매일 투여의
재활 효과가 신경 재생을 통해 나타나리라 보고 KNRVDRUG(cGMP 의존 신경영양
항)를 넣었습니다. 그러나 사람의 세척기 후 결과를 재현하려면 이 항이 0이어야
했습니다. 기본값 0은 동물 실험이 아니라 사람 결과를 인코딩한 것이며,
파라미터는 남겨 두어 가설을 검정할 수 있게 했습니다.
보정에 대한 정직한 진술. 위 결함 7–9는 최소제곱 보정이 끝난 뒤에 발견·수정되었고 재보정은 하지 않았습니다. 그 결과 앞의 집단 표는 적합 목표에서 최대 1.4점(IIEF-EF) 벗어나 있습니다 — 경증 ED 의 MCID(2점) 이내이며, 목표와 달성값을 나란히 표시했습니다. 또한 위 교차검증표의 기저상태 불일치(≤ 3.3%)는 해석적 기저상태와 ODE 정상상태 사이의 잔여 차이이며, 장기 시나리오는 모두 동일 기간의 무처치 대조군을 함께 돌려 이 잔여 표류가 군간 비교에서 상쇄되도록 했습니다.
| 파일 | 내용 |
|---|---|
ed_qsp_model.dot · .svg · .png |
기계론적 지도 — 189 노드, 18 클러스터 |
ed_mrgsolve_model.R |
45 ODE mrgsolve 모델, 4개 PDE5 억제제 PK 라이브러리, 9개 환자 원형, 16개 시나리오, 가상집단 함수, 보정 노트 |
ed_shiny_app.R |
14탭 인터랙티브 대시보드 |
ed_references.md |
102개 참고문헌 (모든 PMID를 NCBI E-utilities로 자동 검증) |
source("ed_mrgsolve_model.R")
b <- ed_baseline(ed_mod, "vasculo", "sildenafil") # 환자 기저상태 구축
ed_attempt(b, dose = 100) # 한 번의 시도
ed_s3_dose(ed_mod) # 용량-반응
ed_s9_rehab(ed_mod) # REACTT 모사
ed_population(ed_mod, "diabetic", "sildenafil", 100) # 가상 집단
shiny::runApp("ed_shiny_app.R")RIG50 = 62.8%,TAE50 = 8분은 물리 상수가 아닙니다. 압력 파형을 성행위 일지 항목으로 바꾸는 행동 파라미터이며, 엔드포인트 불확실성의 가장 큰 단일 원천입니다.- 개체간 변이의 로그정규 SD(0.55)는 측정값이 아닙니다. 집단 평균을 재현하도록 정한 추론값이며, 반응자 비율은 이 값에 민감합니다.
- 사정·오르가즘·성욕의 시간 구조를 모델링하지 않았습니다. 중추 각성은 하나의 스칼라이며, 조루·지연사정은 범위 밖입니다.
- 동체 조직을 공간적으로 균질하다고 가정했습니다. 국소 플라크 (페이로니병)는 지도에 표시되어 있으나 방정식에는 없습니다.
- cGMP·cAMP·Ca²⁺는 이완기 기준값의 배수로 다루며 절대 몰농도가 아닙니다. 아이소형 IC50과 비결합 약물 농도만 절대 단위입니다.
- 모든 값은 교육·연구 목적입니다. 임상 의사결정에 사용할 수 없습니다.