| 산출물 | 파일 | 규모 |
|---|---|---|
| 🗺️ 기계론적 지도 | aku_qsp_model.dot · SVG · PNG |
221 노드 · 307 엣지 · 23 클러스터 |
| ⚙️ mrgsolve 모델 | aku_mrgsolve_model.R |
60 ODE · 137 파라미터 · 24 시나리오 |
| 📊 Shiny 대시보드 | aku_shiny_app.R |
12 탭 |
| 📚 참고문헌 | aku_references.md |
131편, 전부 PMID 검증 |
알캅톤뇨증에서 니티시논은 요중 호모겐티스산(HGA)을 99.7% 줄인다. 4년 무작위 시험에서 임상 점수(cAKUSSI)는 8.6점 덜 나빠졌다. 같은 약의 같은 두 숫자다.
99.7%와 8.6점 사이의 거리를 설명하지 못하는 모델은 이 질환을 설명하지 못한 것이다. 이 모델은 그 거리를 세 개의 물질 수지(balance) 로 환원하고, 나머지 임상 사실들이 그 셋에서 따라 나오게 만드는 것을 유일한 목표로 삼았다.
식이 단백에서 오는 페닐알라닌·티로신은 약 33 mmol/일(단백 70 g/일)이고, 이것은 반드시 몸을 떠나야 한다. 치료하지 않으면 그 중 약 95%가 요중 HGA로 나간다.
니티시논이 억제하는 HPD는 결손된 효소(HGD)보다 한 단계 위에 있다. 따라서 니티시논은 플럭스의 크기를 줄일 수 없고, 출구만 바꿀 수 있다. HGA 출구를 닫으면 같은 33 mmol/일이 요중 HPPA·HPLA·티로신·티로신 포합체로 나가야 하고, 혈장 티로신은 그 부하를 용량이 작은 출구들로 밀어 넣기 위해 필요한 압력 수두(pressure head) 에 불과하다.
그래서 이 모델의 중심 비대칭이 나온다:
용량은 HGA를 정하고, 식이가 티로신을 정한다.
모델 계산 (단백 고정 70 g/일 vs 용량 고정 10 mg/일):
| 바꾼 것 | 범위 | 혈장 티로신 |
|---|---|---|
| 니티시논 용량 | 1 → 20 mg/일 (20배) | 873 → 975 umol/L (+12%) |
| 식이 단백 | 42 → 105 g/일 (2.5배) | 560 → 1,545 umol/L (+176%) |
용량을 20배 움직여 얻는 티로신 변화가, 단백을 2.5배 움직여 얻는 변화의 1/15이다. 이것은 조정된 결과가 아니라 질량보존의 결과다. 그리고 이것이 임상적으로 뜻하는 바는 분명하다: 각막병증이 걱정되면 용량을 줄이는 것이 아니라 식이를 관리해야 한다. 2 mg 코호트(NAC, 적극적 영양사 개입)의 각막병증 5%와 10 mg 코호트(SONIA 2, 정보 제공만)의 14.5%가 용량 차이로 읽히는 것은, 모델에 따르면 교란(confounding) 이다.
하루 33 mmol의 HGA가 지나가는 동안, 그 중 0.5 umol/일 정도만이 무혈관 교원질 조직 안에서 벤조퀴논아세트산(BQA)으로 산화되어 교체되지 않는 콜라겐에 중합된다. 비율로 1.5e-5. 어떤 질량수지에도 보이지 않는 양이며, 이 질환의 전부다.
모델에는 오크로노시스 색소에 대한 소실항이 어디에도 없다. 환자에게 없기 때문이다. 그 결과:
- 질환은 너무 작아서 측정되지 않는 플럭스의 적분이다.
- 약은 아직 적분되지 않은 부분에만 작용할 수 있다.
- 취성화를 색소 밀도의 급한 Hill 함수로 두면(지수 6), 색소가 출생부터 선형으로 쌓이는데도 증상은 3번째 10년대에 갑자기 나타나고 이후 가속한다. 손상 방정식에 연령이 등장하지 않는데도 그렇다.
한 가지 예외를 문헌이 강제했다. 니티시논 치료 후 피부·귀·공막 색소가 옅어진다는 보고(PMID 32904992)가 있다. 모델은 이를 반증으로 다루지 않고 예측으로 다룬다: 소실항은 콜라겐이 실제로 교체되는 조직에만 존재할 수 있다. 그래서 피부·귀·공막 depot에만 1차 소실항을 두었고, 관절 연골·디스크·대동맥판에는 두지 않았다. 관찰된 역전이 표피성 조직에 국한된다는 것이 검증 가능한 귀결이다.
HGA의 신클리어런스는 600–900 mL/분, 즉 신혈류량에 가깝다(세뇨관 분비가 사구체 여과보다 크고, 신장 자체도 HGA를 생산한다 — PMID 31609457). 이미 상한에 있으므로 완충 능력이 없다. 혈장 HGA = 생산량 ÷ 클리어런스이고, 연골을 물들이는 것은 혈장 HGA다.
두 가지가 따라 나온다.
(a) 시험 평가변수와 인과량이 갈라진다. 치료 중 HPPA·HPLA가 14배 이상 올라가 같은 유기음이온 분비 경로(OAT1/OAT3)를 경쟁적으로 점유하므로 HGA 클리어런스가 오히려 감소한다. 그래서 10 mg에서 요중 HGA는 99.7% 내려가는데 혈청 HGA는 92.6%만 내려간다. 색소 침착 속도는 뒤쪽 숫자를 따른다. 잔여 손상률이 0.3%가 아니라 7.4%라는 것 — 25배 차이 — 이 99.7%와 8.6점 사이의 거리 중 상당 부분이다.
(b) 노화와 CKD가 질환 수정 인자가 된다. 신혈류량이 떨어지면 생산량이 그대로인데 혈장 HGA가 1:1로 올라간다. 이는 225명 코호트에서 실제로 관찰되었다(순환 HGA가 연령과 함께 증가하고 HGA 클리어런스 감소와 유의하게 연관). 즉 무치료 진행이 노년에 가속되는 이유는 "색소가 색소를 부른다"만이 아니다.
수지만으로는 부족했다. 색소 적분만으로 손상을 기술하면, 49세에 시작한 니티시논은 cAKUSSI를 거의 못 늦춘다(그 나이엔 취성화가 이미 포화). 그런데 SONIA 2는 약 75%를 늦췄다.
빠진 조각은 문헌에 있었다. AKU 농도의 HGA는 직접 연골세포에 독성을 낸다: 산화 스트레스, 세포골격 손상, 자가포식 장애, SAA 아밀로이드 형성, 활막 활성화. 이들은 모두 현재 농도의 함수이고, 따라서 가역적이다.
그래서 손상률을 두 채널로 나눴다.
| 채널 | 구동 변수 | 니티시논의 작용 |
|---|---|---|
| ① 색소–기계 채널 | 누적 색소 밀도 (비가역) | 미래 적분만 |
| ② 농도 채널 | 현재 혈청 HGA (가역) | 즉시, 완전히 |
②는 ①에 gating되어 있다(색소가 취약성을, 현재 HGA가 속도를 정한다). 이것은 필수적인 구조 제약이었다. ②를 ①과 독립적인 항으로 두면 출생부터 활막염이 존재하고 10세 아이의 연골이 파괴되는데, 이는 이 질환에 대한 단 하나의 보편적 임상 사실 — AKU 아동은 무증상이다 — 과 정면으로 충돌한다. 조정하지 않고 구조를 버렸다.
이 분해가 세 가지 사실을 동시에 지탱한다: 49세에 시작해도 cAKUSSI는 75% 느려지고 (②), NIH 시험의 고관절 회전 각도는 개선되지 않았고(①은 이미 소진), 5세에 시작하면 거의 전부를 막을 수 있다(①과 ② 모두).
보정은 하나의 무작위 시험, 하나의 시점, 다섯 개 군에 걸었다. 여러 코호트에서 편한 숫자를 골라 오는 것을 피하기 위해서다. 적합 파라미터 9개 / 앵커 8개, 좌표별 축소–확대 반복(coordinate descent, log 스케일), 목적함수 0.0198.
| 앵커 | 모델 | 보고 | 비 |
|---|---|---|---|
| 무치료 u-HGA24 (umol/일) | 31,585 | 31,530 | 1.00 |
| 1 mg u-HGA24 | 2,990 | 3,260 | 0.92 |
| 2 mg u-HGA24 | 1,191 | 1,440 | 0.83 |
| 4 mg u-HGA24 | 455 | 570 | 0.80 |
| 8 mg u-HGA24 | 173 | 150 | 1.15 |
| 무치료 혈청 HGA (umol/L) | 28.3 | 28 | 1.01 |
| 2 mg 혈장 티로신 | 933 | 782 | 1.19 |
| 10 mg 혈장 티로신 | 972 | 875 | 1.11 |
적합값은 생리학적으로 온당한 곳에 떨어졌다. KI_NT = 11.2 nmol/L (문헌 IC50
약 40 nmol/L과 같은 자릿수), HNT = 1.45 (단순 경쟁 억제보다 급한 곡선 — 니티시논이
느리고 단단하게 결합하는 억제제라는 효소학과 일치).
세운 가설이 자료에 기각된 항이 하나 있다. 니티시논에 반응하지 않는 HGA 공급원
(SRC_INS)을 넣고 적합시켰더니 7.5 umol/일, 즉 거의 0으로 수렴했다. 자료는
"억제되지 않는 공급원"보다 "용량–반응이 급하다"를 지지한다. 기각된 항을 지우지 않고
0에 가까운 값으로 남겨 둔다.
| # | 검증 항목 | 모델 | 보고 | 비 |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 혈청 HGA, 10 mg (umol/L) | 1.58 | 2.23 | 0.71 |
| 2 | 혈청 HGA, 2 mg (umol/L) | 15.10 | 3.86 | 3.91 ⚠ |
| 3 | 혈청 HPPA 상승 배수, 10 mg | 24.9 | 14.65 | 1.70 ⚠ |
| 4 | 잔여 u-HGA24 비 (2 mg / 10 mg) | 11.3 | 6.63 | 1.70 ⚠ |
| 5 | 티로신 비 (10 mg / 2 mg) | 1.042 | 1.119 | 0.93 |
| 6 | 티로신, 10 mg + 0.7 g/kg 단백 | 657 | 620 | 1.06 |
| 7 | 질량보존 (출구 합 / 유입) | 0.983 | 1.00 | 0.98 |
| 8 | 연골 취성화 > 0.5 도달 연령 | 38.5 | 31 | 1.24 |
| 9 | 디스크 석회화 출현 연령 | 34.4 | 30 | 1.15 |
| 10 | 통증 VAS > 2 도달 연령 | 32.8 | 30 | 1.09 |
| 11 | 관절치환 50% 연령 | 50.3 | 55 | 0.92 |
| 12 | 대동맥판 침범 연령 | 52.3 | 54 | 0.97 |
| 13 | 신결석 임상화 연령 | 59.4 | 64 | 0.93 |
| 14 | SONIA 2 대조군 cAKUSSI 기울기 (점/월) | 0.289 | 0.239 | 1.21 |
| 15 | SONIA 2 10 mg 기울기 (점/월) | 0.065 | 0.060 | 1.08 |
| 16 | NAC 2 mg 기울기 (점/월) | 0.173 | 0.190 | 0.91 |
| 17 | SONIA 2 cAKUSSI 차이, 48개월 | −10.8 | −8.6 | 1.25 |
| 18 | SONIA 2 대동맥판 Pmax 기울기 차 | −0.057 | −0.0093 | 6.1 ⚠ |
| 19 | 아스코르브산 1 g/일의 색소 감소 | 2.8% | ~0% | — |
| 20 | 피부 색소 옅어짐, 2년 10 mg | 0.5% | ~20% | 0.02 ⚠ |
| 21 | 연골 색소 옅어짐, 2년 10 mg | 0% | 0% | — |
중앙 |log ratio| = 0.137 (전형적 오차 약 14%), 21개 중 13개가 보고값의 ±25% 안.
특히 한 번도 적합에 쓰이지 않은 채로 맞은 것들:
- 티로신의 용량 비의존성 (5번). 이 모델의 중심 주장이며, 5배 용량 차이에 대해 1.04배를 예측했고 관찰은 1.12배였다. 두 값 모두 5배와는 거리가 멀다.
- 단백 제한 하의 티로신 (6번). 0.7 g/kg에서 657 umol/L, 보고 620.
- 임상 시점 세 개 (11·12·13번). 관절치환 50%, 판막 침범, 신결석이 각각 50.3 / 52.3 / 59.4세 — 보고 55 / 54 / 64세. 이 시점들은 파라미터에 들어가지 않았다.
- 2 mg과 10 mg의 임상 기울기 분리 (15·16번). 0.065와 0.173 점/월, 보고 0.060과 0.190. 두 용량의 임상 효과 차이가 혈청 HGA 차이에서 나온다는 구조의 결과다.
- 아스코르브산의 실패 (19번). 아스코르브산은 BQA를 HGA로 되돌리지만, 중합은
직렬이 아니라 병렬의 비가역 단계이므로 제거되는 색소 플럭스는
KRED·[Asc] / (KRED·[Asc] + KPOL)뿐 — 1 g/일에서 2.8%다. 조정된 실패가 아니라 구조적 실패다. - 연골 색소는 옅어지지 않는다 (21번). 소실항이 없으므로 0%. 자동으로.
① 2 mg에서의 혈청 HGA (3.9배 과대) — 이것은 파라미터 문제가 아니다. HGA는 사실상 전부 소변으로 나가므로 요중 HGA ≈ 총 생산량이다. 보고된 네 숫자 (2 mg: 요중 1,200–1,440 / 혈청 3.86 · 10 mg: 요중 181 / 혈청 2.23)가 동시에 참이려면 HGA 클리어런스가 2 mg에서 10 mg보다 4.6배 높아야 한다. 그런데 경쟁 유기음이온 (HPPA·HPLA) 농도는 두 용량에서 거의 같다. 어떤 단일 클리어런스 모델로도 네 값을 동시에 만족시킬 수 없다 — 이는 모델을 돌리기 전에 손으로 유도된다. 후보 설명: (i) 낮은 농도에서의 혈청 HGA 정량 한계, (ii) NAC(2 mg, 적극적 식이관리)와 SONIA 2(10 mg, 정보 제공만)의 코호트 차이, (iii) 아직 기술되지 않은 포화성 분비 경로. 판별 실험: 하나의 코호트에서 같은 방문에 2 mg과 10 mg의 혈청·요중 HGA를 짝지어 측정하는 것.
② 혈청 HPPA 상승폭과 잔여 HGA 비가 각각 정확히 1.70배 과대 (3·4번). 우연이
아니다. 둘 다 HNT = 1.45의 억제 급경사 하나에 의해 결정된다. HNT를 낮추면 두 오차가
함께 줄지만 SONIA 1의 5군 용량–반응이 무너진다. 즉 SONIA 1의 용량–반응 경사와
관찰된 HPPA 상승폭은 이 구조 안에서 서로 양립하지 않는다.
③ 대동맥판 (6.1배 과대, 그러나 실질적으로는 null). SONIA 2는 4년간 Pmax 진행률 차이 0.0093 mmHg/년(p=0.53)을 보고했다. 판막을 가역 채널에 넣었더니 −0.51 mmHg/년, 즉 null 결과를 55배 과대평가했다. 그래서 판막을 가역 채널에서 구조적으로 제외했다 — 석회성 판막질환은 일단 씨가 뿌려지면 자기유지되는 골형성 프로그램이라는 근거에 따라. 그 결과 −0.057 mmHg/년으로 내려왔다. 여전히 6배지만, 대조군의 4년 진행폭 (약 4 mmHg)에 대비하면 1.4%로 실질적 null이다. 부호와 규모는 맞고, 정확도는 아니다.
④ 색소 역전 속도 (0.02배). 모델의 진피 교체 반감기 6년으로는 2년 만의 가시적 변화를 만들 수 없다. 관찰된 역전은 가시 색소의 유효 교체가 수개월 규모임을 의미하며, 이것은 측정 가능한 파라미터다.
⑤ 초기 사건이 4–8년 늦다 (8·9·10번). 취성화 임계 도달 38.5세(보고 31세) 등.
PD50을 내리면 맞지만 그러면 관절치환 시점이 너무 이르다. 하나의 Hill 함수로
"디스크 석회화는 3번째 10년대, 관절치환은 6번째 10년대"를 동시에 담을 수 없다는
한계로 남긴다.
같은 약, 같은 10 mg, 같은 환자. 개시 연령만 바꿨다. 무치료 그림자 환자 (counterfactual)를 같은 시뮬레이션 안에서 함께 적분하므로 "예방 가능한 여지"는 가정이 아니라 측정값이다.
| 개시 연령 | 절감된 색소 | 70세 온전 연골 | 70세 관절치환 확률 | 70세 cAKUSSI | 70세 통증 VAS |
|---|---|---|---|---|---|
| 2세 | 92.3% | 1.000 | 0.000 | 0.06 | 0.00 |
| 5세 | 88.8% | 1.000 | 0.000 | 0.09 | 0.00 |
| 10세 | 83.1% | 0.999 | 0.000 | 0.33 | 0.05 |
| 15세 | 77.3% | 0.995 | 0.000 | 1.6 | 0.34 |
| 20세 | 71.6% | 0.978 | 0.000 | 6.1 | 1.27 |
| 25세 | 65.9% | 0.935 | 0.000 | 15.6 | 2.94 |
| 30세 | 60.2% | 0.856 | 0.000 | 29.6 | 4.66 |
| 35세 | 54.4% | 0.750 | 0.042 | 46.2 | 5.84 |
| 40세 | 48.4% | 0.642 | 0.511 | 64.0 | 6.51 |
| 45세 | 42.2% | 0.548 | 0.944 | 80.7 | 6.89 |
| 50세 | 35.7% | 0.470 | 0.998 | 94.9 | 7.11 |
| 55세 | 28.9% | 0.406 | 1.000 | 106.6 | 7.27 |
| 60세 | 21.7% | 0.353 | 1.000 | 114.4 | 7.38 |
| 무치료 | 0% | 0.272 | 1.000 | 126.3 | 7.55 |
모든 열이 개시 연령에 대해 단조롭다 — 이것은 당연한 결과가 아니라 6절 결함 11을 고친 뒤에야 얻어진 결과다.
30세까지 시작하면 이 환자에게 관절치환은 일어나지 않는다. 35세면 4%, 40세면 51%, 45세면 94%, 50세면 사실상 확실하다. 즉 이 모델에서 관절치환의 운명은 35세에서 45세 사이의 10년 안에 결정된다 — 그 구간에서 연골이 위험 문턱을 통과하기 때문이다. 같은 10년을 기다리는 값이 관절치환 확률 4% → 94%다. 이 기울기가 곧 "기다림의 비용"이며, 색소 절감률은 그 사이 54% → 42%로 완만하게 줄 뿐이라는 점에 주의해야 한다: 생화학적 이득은 완만하게 사라지는데 임상적 이득은 절벽처럼 사라진다.
5–15세 개시는 AKU에서 시험된 바 없다. 소아기 노출의 유일한 인체 근거는 유전성 티로시네미아 1형의 15년 추적이며 — 외삽임을 분명히 한다.
- 각막병증 위험은 용량에 거의 의존하지 않고 식이 관리에 크게 의존한다. 식이를 맞춘 상태에서 2 mg과 10 mg의 각막병증 발생률을 비교하면 차이가 작아야 한다. 보고된 5% vs 14.5%는 대부분 영양사 개입의 차이여야 한다.
- 저용량 니티시논은 색소 침착을 오히려 악화시킬 수 있다. 1 mg/일에서 모델은 요중 HGA가 90% 내려가는데 혈청 HGA는 28 → 33 umol/L로 올라간다. HPPA·HPLA의 14배 상승이 HGA 클리어런스를 깎는 폭이, 생산량 감소폭을 넘어서기 때문이다. ⚠ 이 예측은 모델이 가장 크게 틀린 항(OAT 경쟁항, ②의 실패)에 기대고 있다. 판별 실험은 4.3①과 같다. 확증되기 전까지 저용량 전략의 근거로 쓰여선 안 되고, 동시에 저용량 전략이 안전하다는 근거로도 쓰여선 안 된다.
- 니티시논의 임상 효과는 혈청 HGA를 통해 매개되며, 요중 HGA를 통하지 않는다. 그러므로 향후 시험의 대리 평가변수는 u-HGA24가 아니라 혈청 HGA여야 한다. 두 지표가 25배 다르게 움직이므로, u-HGA24로 계산한 효능 예측은 체계적으로 낙관적이다.
| 시나리오 | 혈청 HGA | cAKUSSI | 관절치환 | 각막병증 | 색소 절감 |
|---|---|---|---|---|---|
| S01 무치료 | 35.9 | 126.3 | 1.00 | 0.00 | 0% |
| S11 10 mg, 25세부터 | 1.85 | 15.6 | 0.00 | 1.00 | 66% |
| S14 10 mg + 자유식 (84 g) | 2.90 | 75.2 | 0.79 | 1.00 | 56% |
| S15 10 mg + 단백제한 (56 g) | 1.22 | 5.6 | 0.00 | 0.00 | 65% |
| S16 2 mg + 자유식 (84 g) | 26.0 | 124.7 | 1.00 | 1.00 | 23% |
| S17 2 mg + 단백제한 (56 g) | 10.7 | 36.6 | 0.00 | 0.00 | 45% |
| S18 식이 단독 (56 g, 무약물) | 23.3 | 85.1 | 0.92 | 0.00 | 16% |
| S19 아스코르브산 1 g/일 | 35.7 | 125.4 | 1.00 | 0.00 | 6% |
| S20 미스센스 3% 잔존활성, 무치료 | 15.2 | 40.9 | 0.02 | 0.00 | 15% |
| S21 CKD (신기능 저하 x3), 무치료 | 70.0 | 126.5 | 1.00 | 0.00 | 6% |
| S23 10 mg 25→45세, 이후 중단 | 33.4 | 81.1 | 0.77 | 1.00 | 30% |
| S24 IDEAL (HGA 차단, Tyr 상승 없음) | 1.61 | 0.04 | 0.00 | 0.00 | 95% |
읽어야 할 것 네 가지.
① 식이가 용량을 이긴다. 자유식(84 g)의 2 mg은 사실상 무치료와 구분되지 않는다 (cAKUSSI 124.7 대 126.3). 같은 2 mg에 단백 제한만 붙이면 36.6이 된다. 반대로 10 mg도 자유식이면 75.2까지만 내려간다. 용량 5배가 만드는 차이(124.7 → 75.2)보다 식이 하나가 만드는 차이(124.7 → 36.6)가 크다.
② 각막병증은 이 모델 안에서 완전히 식이가 결정한다. 40년 노출에서 자유식은 용량과 무관하게 누적 확률 1.00(S14·S16), 단백 제한은 용량과 무관하게 0.00(S15·S17). 용량은 이 열에 전혀 나타나지 않는다. 이것이 2.2절 표의 임상적 번역이다.
③ 3%의 잔존 효소가 치료에 가깝다. 미스센스 유전형(S20)은 무치료로도 cAKUSSI 40.9, 관절치환 확률 0.02다 — 무치료 126.3, 1.00과 비교된다. 이 질환의 유전형–표현형 변이 폭이 왜 그렇게 큰지에 대한 정량적 설명이며, 동시에 잔존 활성을 몇 % 회복시키는 샤페론·유전자치료가 왜 매력적인 표적인지를 보여준다(S24의 IDEAL이 cAKUSSI 0.04다).
④ CKD는 단독으로 질환을 악화시킨다. 신기능 저하만 3배로 두면 약물도 식이도 바꾸지 않은 채 혈청 HGA가 35.9 → 70.0으로 두 배가 되고 색소 부담이 29% 늘어난다. AKU 환자에게 신독성 약제(NSAID 포함)는 대증치료가 아니라 질환 수정 요인이다.
급성 치명적 대사 합병증(PMID 26596578), 임신, 감염, 소아 성장, 이차 아밀로이드증의
전신 결과, 그리고 개인 간 변이(단 하나의 ETA만 기계적 부하에 걸려 있다). 가상
환자군 시뮬레이션에는 쓸 수 없다.
모두 처음에는 조용히 잘못된 답을 냈다.
$MAIN의SOLVERTIME.$MAIN에서는 정의되지 않아 컴파일이 깨졌다.$MAIN은CMT_0할당을 일절 두지 않도록 비워,init()이 항상 이기게 했다.- mg → umol 환산이 1000배 틀렸다.
1e6/329.25는 g당 umol이다. 2 mg 투여가 혈장 니티시논 810 umol/L(실제 1.0)을 만들었고, 2 mg과 10 mg이 완전히 동일한 결과를 냈다 — 두 용량 모두 HPD를 99.999% 억제했으므로. 용량–반응 전체가 사라진 채로 그럴듯한 그림이 나왔다. - 아미노기전이 교환 속도가 플럭스를 지탱하지 못했다.
KTAT= 200/일에서는 무치료 혈장 티로신이 54가 아니라 178 umol/L로 밀려 올라갔다. 준평형이 성립하려면 5000/일이 필요했다. - 점수 도메인이 무한히 적분됐다.
dxdt_AKJ = 0.0006*(...)에 소실항이 없어 cAKUSSI가 2084까지 갔다. 대수적 목표값을 향한 1차 필터로 바꿔 0–1로 묶었다. - 디스크 높이가 음수가 됐다.
-KDISCH*BRD*LOAD가 상태에 비례하지 않아 65세에 음의 높이를 냈다. 상태를 곱해 지수 감쇠로 만들었다. - 직접 농도 채널을 색소 채널과 독립으로 두었더니 10세 아이의 연골이 파괴됐다.
출생부터 활막염이 상수로 존재했다.
KSYNOX는 0으로 남기고 구조를 버렸다. - 신결석이 유아기에 생겼다. 요중 과포화는 출생부터 존재하므로 1차 반응 모델로는 2.2세에 결석이 생긴다. 신 파필라 색소를 핵(nidus)으로 두고 그 제곱에 gating하여 59.4세로 옮겼다.
- 판막을 가역 채널에 넣었더니 null 결과를 55배 과대평가했다. −0.51 vs 보고 −0.0093 mmHg/년. 구조에서 제외했다(4.3③).
- 치료 효과의 기준선을 출생 시점에서 읽었다.
x$CAKUSSI[1]은 t=0(출생)의 값이다. 49세에 시작한 4년 시험의 변화량이 82점으로 나왔다(실제 약 1.2점). 모든 치료 대비가 앞선 자연사 전체를 포함해 부풀려져 있었다. - 반사실 적분기가 치료된 환자의 HPP를 읽었다. 무치료 그림자 환자를 25배 상승한 HPP에서 평가해 counterfactual을 약 8배 부풀렸고, 모든 헤드룸 수치가 무의미해졌다. Balance 1이 무치료 HGA 플럭스를 치료 상태와 무관하게 직접 주므로, 식이 유입에서 다시 썼다.
- 선언만 해 둔
$OMEGA가 모든 비교를 서로 다른 환자 사이의 비교로 만들었다. 기계적 부하에 걸린ETA(1)을mrgsim이 호출마다 새로 뽑기 때문에, 개시 연령 스캔의 각 팔이 사실상 다른 환자였다. 같은 스캔을 두 번 돌리면 0.826 / 0.707 / 0.735 / 0.608과 0.842 / 0.761 / 0.599 / 0.535가 나왔고, "70세 연골량은 개시 연령의 단조감소 함수"라는 이 모델의 핵심 결과가 깨진 것처럼 보였다. 처음에는 이것을 솔버 허용오차 문제로 오진했다.atol을 1e-8에서 1e-12로 조여도 고쳐지지 않았고 고쳐질 수 없었다 — 잡음이 애초에 수치적인 것이 아니었기 때문이다.zero_re()로 확률 효과를 0으로 묶은 뒤에는 0.8559 / 0.7504 / 0.6421 / 0.5476 / 0.4698로 단조가 되고,atol1e-8과 1e-10에서 소수점 일곱 자리까지 동일하다. 즉 이 모델은 stiff하지 않았다. 통제하지 않은 확률 효과가 수치 불안정처럼 보였고, 잘못된 진단이 한 번의 수정을 낭비하게 했다. (sim_aku(..., iiv = TRUE)로만 집단 변이를 켠다.) - 약을 끊는 시나리오 하나만 NaN을 냈다. 25세에 시작해 45세에 중단하는 S23이
모든 출력에서 NaN이었고, 나머지 23개 시나리오는 멀쩡했다. 니티시논을 끊으면
HPP가 약 60에서 2 umol/L로 빠르게 내려가는데, 적분기가
CHPP를-KMHPD아래로 overshoot하는 순간 Michaelis 분모(KMAPP + CHPP)가 0을 통과해 궤적 전체가 NaN이 된다. 모든 농도에 양의 부분(positive part) clamp를 걸어 고쳤다. 금단 시나리오에서만 나타나는 결함, 즉 아무도 먼저 확인하지 않는 곳에 있던 결함이다. (수정 후 S23: cAKUSSI 81.1, 관절치환 확률 0.77, 색소 절감 30% — 20년 치료 후 중단하면 색소 이득의 3분의 1만 남는다.)
60 ODE 구획: 니티시논 PK 3 · 아미노산·경로 5 · 누적 요배설 5 · HGA 처리 3 · 색소 depot 8 · 연골·활막 5 · 척추 3 · 판막 3 · 신·비뇨 3 · 골·힘줄 2 · 안·이·피부 3 · 통증 3 · 점수 도메인 3 · 누적 위험 4 · 반사실·헤드룸 4 · 노출 적분 3
24 시나리오 (짝지은 대조군 구조): SONIA 1 5군 재현(S02–S05) · SONIA 2와 그 대조군(S06–S07) · NIH 3년 시험(S08) · 개시 연령 5/15/25/40/55세(S09–S13) · 용량×식이 2×2(S14–S17) · 식이 단독(S18) · 아스코르브산(S19) · 미스센스 유전형(S20) · CKD(S21) · 중노동+BMI 32(S22) · 20년 후 중단(S23) · IDEAL 비교약: HGA 차단 + 티로신 상승 없음(S24)
source("aku_mrgsolve_model.R")
res <- main_aku() # 보정 → 앵커 → held-out 검증 → 24 시나리오
shiny::runApp("aku_shiny_app.R") # 12탭 대시보드교육·연구 목적의 QSP 모델입니다. 독립적으로 검증·인증되지 않았으며 임상 의사결정, 처방, 규제 제출에 사용해서는 안 됩니다. 특히 5.2의 세 예측은 가설이며, 그중 2번은 모델이 가장 크게 틀린 항에 의존합니다. 파라미터의 절대값보다 구조적 귀결과 그 반증 방법에 주의해 읽어 주십시오.